科技日报记者 叶青
“这项技术从3个层面实现了‘颠覆性’，即文库容量从有限到无限；数据挖掘从有限到无限；筛选次数从多次到一次。”清华珠三角研究院人工智能创新中心（下称“人工智能创新中心”）主任、赛业生物董事长韩蓝青介绍。今年2月，在科技部主办的全国颠覆性技术创新大赛总决赛上，由清华珠三角研究院与赛业生物科技有限公司（下称“赛业生物”）联合开发的“人工智能（AI）辅助基因治疗递送载体腺相关病毒（AAV）衣壳蛋白筛选技术”脱颖而出，荣获总决赛优胜奖。
2017年，清华珠三角研究院与赛业生物联合共建人工智能创新中心。利用AI技术对AAV衣壳蛋白的设计与筛选，正是该中心的成果之一。这项技术有利于保障目的基因递送至人体内的安全性和有效性，这也是解决基因治疗行业技术瓶颈的重要途径之一。
(资料图片仅供参考)
清华珠三角研究院与赛业生物联合共建人工智能创新中心。受访单位供图
天文数字里找到“最优解”
“作为基因治疗领域里应用最广泛的载体，AAV却存在诸多局限性，因而大家都在尝试寻找更好的AAV突变体。定向进化技术正致力于攻克此难题。”韩蓝青介绍。
通俗来讲，定向进化技术意味着让“进化论”在实验室的试管里极速上演，再通过人为施加的“压力”，让基因的突变过程朝着对人类研究有益的方向发展。
举例而言，传染性病毒往往有进化分支在不断地产生。自然界中，此过程发展得较为缓慢，科学家们需要借助定向突变技术“加速”病毒的进化，以提前寻找应对策略和治疗药物。
用定向进化技术寻找AAV的突变体，就类似这一过程——让基因递送载体在一两年乃至几个月内，进化成一个人们需要的突变体。
“该技术的局限性，源自突变具有的无限可能，我们怎样从中选出一种有益的结果呢？”韩蓝青说，动植物在进化时，非常重要的步骤就是突变。但是，大部分突变对于生命体是有害的，出现有益的进化是极小概率事件。所以，科学家们在实验室里开展定向进化时，就要攻克很多难题。
清华珠三角研究院携手赛业生物，将AI技术与生物技术交叉融合，大大提升了定向进化的效率。
AI起到的作用，就是能够引入大量的突变。“假如我们对一个蛋白质序列进行突变，将每一种可能性都考虑到的‘饱和突变’，往往是一个天文数字，利用常规的物理手段是没有办法实现的。”韩蓝青介绍，这就需要用到AI模型，让现实世界中生命体里发生的“碳基进化”，转移到虚拟世界中基于电脑芯片模拟的“硅基进化”。
韩蓝青的团队曾依托超算服务器，经过一整夜迭代完成了基因的40次进化。正是在那一次，他们找到了最佳AAV序列。“有了AI辅助，我们可以在一个超大的可能性空间里去寻找最优解。”韩蓝青表示。
“跨界”成果得益创新生态
前述情形仅仅是AI辅助AAV衣壳蛋白筛选技术应用的“冰山一角”。生物科技产业中，很多细分领域都有赖基因载体的选择。
“例如，怎样寻找更好的抗体序列，是整个制药业都在关注的事情。”韩蓝青谈到，在抗体筛选上，赛业生物也在应用AI。目前，该公司已在抗体的“人源化”方面有所成就。
韩蓝青举例解释了“人源化”。若实验鼠产生了某个病毒的抗体，将鼠源抗体直接接种到人体内，大概率会有排异反应。通过人工智能，把鼠源序列转变成人源序列，同时让它保留着抗体的特性。目前，相关技术已取得初步成果。
“我们的最终目标是：只要上游科研单位给到我们抗原，我们就能测出抗体序列。”韩蓝青解释道，尽管这项技术距离转化落地仍有差距，但只要它发明成功，就会在未来的生物制药领域得到广泛应用。
在过去的十几年里，赛业生物紧跟创新药物开发的赛道，逐步建立了基因工程模式动物资源库、基因治疗药物筛选技术平台等，已服务了全球数以万计的各类生命科学研究和药物开发。
罕见病数据中心（RDDC）。受访单位供图
近年来，在人工智能创新中心的加持下，与赛业生物联合开发了一个综合性的生物大数据库——罕见病数据库。其中部署了很多AI模型，如基因突变致病性预测、突变剪接预测等，供罕见病诊疗研究的科研工作者免费使用，助力我国罕见病诊疗事业的快速发展。
“AI与生物科技‘跨界’合作，让我们团队变得越来越自信。作为中心负责人，我希望团队未来能产生更多颠覆性技术，解决一些原来想都不敢想的问题，推动产生更多‘从0到1’的成果。”韩蓝青寄望道。
自2006年就已扎根广州的韩蓝青，感受到了这座“千年老城，其命维新”的万千气象。他坦言：“市、区各级政府，不断创造相对宽松的创新环境，营造包容试错的探索空间，让科技工作者能够自由发挥，这是非常可贵的。”
